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生物物理所提醒核小體克制cGAS激活的調控機制

2020-10-16 生物物理研討所
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  10月13日,前海睿贏金融迷信院生物物理研討所章新政研討組與許瑞明研討組協作,在Cell Research上在線揭櫫題爲Structural basis for nucleosome-mediated inhibition of cGAS activity的研討論文,解析人源cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)與核小體複合物的冷凍電鏡構造,提醒核小體競爭性克制cGAS酶活性的構造基本和感化機制,闡釋在細胞核內或特定細胞周期中,cGAS不會經由過程聯合本身dsDNA惹起本身免疫體系進擊的緣由。

  cGAS-STING旌旗燈號通路是自然免疫體系的構成部門,在反抗外源病原體入侵、細胞毀傷等過程當中施展主要感化。cGAS經由過程辨認和聯合胞質中的外源dsDNA或細胞毀傷發生的本身dsDNA,將底物GTP和ATP催化分解信使小份子cGAMP(cyclic GMP-AMP),cGAMP小份子可以或許聯合並活化STING卵白,從而激活下流免疫旌旗燈號通路,介導I型攪擾素的發生,激發免疫應對。但是,cGAS對DNA的辨認沒有序列特異性,是以,cGAS若何防止被本身正常dsDNA激活是相幹範疇的研討熱門之一。有研討以為,cGAS僅存在于胞質中,在特定細胞周期若有絲決裂中核膜決裂將有較多本身DNA被釋放出來;也有研討以為,細胞核中有cGAS存在,且富集在染色質區域。在上述兩種情形中,cGAS的酶活性均處于克制狀況。近期有研討註解,核小體可與cGAS聯合並克制dsDNA介導的cGAS激活,而詳細的感化機制尚不清晰。

  基于此,研討團隊展開協作,驗證核小體可競爭性與cGAS聯合並克制其酶活性,取得兩種人源cGAS與核小體複合物的冷凍電鏡構造,分離以1:1和2:2情勢聯合(如圖)。cGAS具有三個dsDNA聯合位點(site A/B/C),且三個聯合位點均對dsDNA介導的cGAS激活有主要感化。在人源cGAS-核小體複合物構造中,研討發明cGAS以單體情勢與核小體聯合,其聯合位點site B與核小體H2A-H2B的酸性界面之間存在互相感化,聯合位點site C中的堿性氨基酸殘基則可與相鄰核小體的DNA聯合。因為空間位阻效應,cGAS的聯合位點site A固然沒有直接介入和核小體之間的聯合,然則這一區域亦不克不及被DNA接近聯合。是以,核小體與cGAS之間的互相感化阻攔cGAS與DNA間的辨認與聯合,損壞cGAS二聚化,從而將其“綁架”在非激活的單體狀況。另外,該研討發明cGAS可以或許與核小體聯合構成更高等情勢的寡聚體複合物,並取得以4:3比例聯合的cGAS-核小體複合物電子密度圖。該研討經由過程一系列體外聯合試驗和酶活性試驗,驗證核小體克制cGAS激活的癥結氨基酸殘基,和介導高等情勢複合物構成的互相感化區域。

  生物物理所研討員章新政和許瑞明爲論文配合通信作者,章新政研討組副研討員曹端方、許瑞明研討組博士後韓曉楠和章新政研討組博士研討生範曉益爲論文配合第一作者。研討任務獲得國度重點研發籌劃、國度天然迷信基金、中科院計謀性先導科技專項和中科院青年立異增進會的支撐。

  論文鏈接

人源cGAS與核小體複合物的冷凍電鏡構造表示圖

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